رئولوژی فیلر هیالورونیک اسید

رئولوژی فیلر هیالورونیک اسید

اسید هیالورونیک یک پلی ساکارید است که از D-گلوکورونیک اسید و واحدهای دی ساکارید DN-acetylglucosamine تشکیل شده است. این واحدهای دی ساکارید را مونومر می نامند و به مولکول های کوچکی که از پیوند بین مونومرهای یکسان یا متفاوت تشکیل می شوند، پلیمر می گویند و به طور طبیعی در سراسر بدن یافت می شود و بیشترین غلظت آن در مفاصل، چشم ها و پوست است. در پوست اسید هیالورونیک آب را جذب میکند که به پوست اجازه می دهد تا هیدراته شود.

فیلرهای درمال هیالورونیک اسید در اواخر دهه ۱۹۹۰ وارد بازار درمان های غیرجراحی شدند. درک خواص فیزیکی و شیمیایی فیلرهای پوستی برای انتخاب آگاهانه محصول مهم است. فیلرهای هیالورونیک اسید به دلیل فناوری‌ های مختلف کراس لینک مورد استفاده، که هدف آن تنظیم خواص مکانیکی در بافت هدف و نتیجه بیولوژیکی پس از تزریق است، با یکدیگر متفاوت هستند.

کراس لینک

شکل خطی طبیعی مولکول های اسید هیالورونیک به سرعت توسط هیالورونیداز تجزیه می شود و به دلیل نیمه عمر کوتاه آن، ممکن است برای پر کردن بافت نرم کافی نباشد. بنابراین، اصلاح خواص فیزیکی برای افزایش مقاومت مولکول هیالورونیک اسید در برابر جذب ضروری است. برای رسیدن به این هدف، پلیمریزاسیون هیالورونیک اسید توسط یک فرآیند اتصال عرضی افزایش می ‌یابد که یک مولکول را اضافه می‌ کند و زنجیره ‌های پلیمری را به یکدیگر متصل می ‌کند. این فرآیند اصلاح را کراس لینک، شبکه یا تثبیت می نامند. هیالورونیک اسید متقاطع، که کمتر به هیدرولیز شیمیایی و آنزیمی حساس است، ماندگاری طولانی مدت در داخل بدن دارد زیرا محلول هیالورونیک اسید با تبدیل شدن به یک ژل ویسکوالاستیک چسبناک تر می شود و یک مانع فضایی ایجاد می کند که باعث کاهش نفوذ هیالورونیداز در داخل ژل و افزایش طول عمر ژل می شود. درجه اتصال عرضی به سختی ژل کمک می کند و درجه کراس لینک را افزایش می دهد. این فرآیند باعث می شود تا سفتی ژل تا حد تبدیل شدن به یک ماده جامد افزایش یابد. به همین دلیل، فرآیند کراس لینک به شدت بر ویژگی های فیزیکی و رئولوژیکی فیلر های هیالورونیک اسید تأثیر می گذارد. هر چه درجه کراس لینک بیشتر باشد ژل سفت تر بوده و قابلیت آب دوستی آن کمتر خواهد بود.

متداول ترین کراسلینکر مورد استفاده ۱،۴-بوتاندیول دی گلیسیدال اتر (BDDE) است که پیوند های کووالانسی برگشت ناپذیری را بین زنجیره های هیالورونیک اسید ایجاد می کند. BDDE سمیت کمتری نسبت به سایر مولکول های اتصال عرضی دارد، یک شبکه سه بعدی پایدار ایجاد می کند، به راحتی زیست تخریب پذیر است و در مطالعات مختلف به خوبی مورد بررسی قرار گرفته است.

تصویر ۱

فیلر مونوفازیک و بای فازیک

هنگامی که مرحله کراس لینک کامل شد، نتیجه یک توده ژل فشرده است که نیاز به پردازش بیشتری دارد. سپس توده ژل باید به رشته های کوچک ‌تر سایز شود تا به ویسکوزیته مناسب برای تزریق برسد. فیلر منو فازیک ترکیبی همگن از زنجیره های هیالورونیک اسید متصل به هم با وزن مولکولی بالا یا پایین است و نوع بای فازیک(پارتیکولیت) آن حاوی ذرات هیالورونیک اسید شبکه ای پراکنده در یک حامل (هیالورونیک اسید بدون کراس لینک یا با کراس لینک بسیار کم) است که به عنوان یک ماتریکس سیال عمل می کند که امکان تزریق ژل را فراهم می کند. به طور کلی، فیلر منو فازیک دارای الاستیسیتی کمتر و ویسکوزیته بالاتر نسبت به فیلر بای فازیک هستند. استفاده نامناسب از انواع فیلرها ممکن است کیفیت نتایج زیبایی شناختی نهایی را کاهش دهد.

تصویر ۲

رئولوژی فیلر هیالورونیک اسید

رئولوژی از یونانی rhéō، جریان وlogia، مطالعه شاخه ‌ای از فیزیک است که به تغییر شکل و جریان جامدات، مایع و گاز می‌ پردازد و رفتار مواد در حین تغییر شکل را مطالعه می کند. دانش و درک خواص رئولوژیکی فیلرهای هیالورونیک اسید می تواند در انتخاب محصولات توسط پزشکان و شناسایی بهترین فیلر مناسب برای هر ناحیه و لایه آناتومیکی کمک کند. کشش بافت نرم، حرکات عضلانی، گرانش و فشار روی سطوح خارجی چندین نوع نیرو بر روی فیلر هیالورونیک اسید اعمال می کند که تغییر شکل برشی، فشرده سازی عمودی و کشش را تعیین می کند. هر یک از این نیروها بر اساس عمق تزریق در هر ناحیه و انواع حرکات تقلیدی که هر ناحیه ارائه می دهد، متفاوت است. بنابراین لازم است از فیلرهایی با ویژگی‌ های رئولوژیکی مختلف استفاده شود که به‌اندازه کافی به نیروهای اعمال‌شده واکنش نشان می ‌دهند تا بهترین نتیجه بدست آید. این کار را نمی توان بدون آگاهی از اهمیت و پیامد های بالینی ویژگی های اصلی رئولوژیکی فیلرهای هیالورونیک اسید انجام داد.

قبل از تشریح خصوصیات رئولوژیکی اصلی در فیلر هیالورونیک اسید لازم است برخی از مفاهیم اساسی فیزیک را معرفی کنیم. ماده می تواند در چهار حالت اساسی وجود داشته باشد: جامد، مایع، گاز و پلاسما. سه حالت آخر به عنوان سیال تعریف شده است. با این حال، گاز و پلاسما در بحث رئولوژی در فیلر هیالورونیک اسید مورد توجه نیستند. ما می توانیم جامد را به عنوان ماده ای با حجم و شکل ثابت و مایع را به عنوان ماده ای که حجم دارد اما شکل ندارد تعریف کنیم. رفتار جامدات و مایعات برای بسیاری از خصوصیات رئولوژیکی متفاوت است. اول اینکه جامدات شکل دارند و مایعات ندارند. به توانایی حفظ شکل، سفتی یا ریژیدیتی گفته می شود که جامدات سفت هستند و مایعات سفت نیستند و می توانند جریان داشته باشند. خاصیت سفتی در رئولوژی جامدات معیار الاستیسیته است که می‌ توان آن را توانایی یک ماده در مقاومت در برابر تغییر شکل تعریف کرد و با قانون هوک تعیین می‌ شود. مایعات قادر به مقاومت در برابر تغییر شکل نیستند اما ویژگی ذاتی آن ها ویسکوزیتی است که به توانایی مایعات در برابر مقاومت در مقابل جریان یافتن تعریف می شود. ویسکوزیته نشان دهنده فشار لازم برای تعیین جریان سیال است. برای توضیح بهتر این مفهوم، می ‌توانیم آب و عسل را با هم مقایسه کنیم: اگر می ‌خواهیم آب و عسل را از طریق سرنگ خارج کنیم، هنگام خارج کردن آب در مقابل عسل باید فشار کمتری وارد کنیم. به این معنی که آب نسبت به عسل ویسکوزیته کمتری دارد و می توان گفت که چسبندگی آب کمتر از عسل است. همچنین، آب یک مایع نیوتنی است(یعنی میزان ویسکوزیتی تحت تاثیر فشار وارده به آن قرار نمی گیرد)، در حالی که عسل یک مایع غیر نیوتنی است. در مایع غیر نیوتنی، ویسکوزیته میتواند در صورت فشار بیشتر به مایع تغییر کند. به عنوان مثال، سس کچاپ با تکان دادن روان ‌تر می ‌شود و بنابراین، یک مایع غیر نیوتنی است. فیلرهای هیالورونیک اسید به عنوان مایع غیر نیوتنی طبقه بندی می شوند. هنگام فشار دادن پیستون سرنگ، فیلر هیالورونیک اسید سفت است، اما وقتی فشار افزایش می ‌یابد، راحتتر جریان می یابد و ویسکوزیتی آن کمتر می ‌شود.

فیلر هیالورونیک اسید هر دو رفتار الاستیسیتی و ویسکوزیتی را از خود نشان می دهند و ویسکوالاستیسیته ویژگی اصلی آن ها است. برای درک بهتر مفهوم ویسکوالاستیسیته، ممکن است یک نوار لاستیکی را به عنوان یک ماده کاملاً الاستیک توصیف کنیم که تا یک نقطه خاص تحت فشار برشی تغییر شکل می ‌دهد و با حذف نیرویی که باعث تغییر شکل می ‌شود، شکل اولیه خود را بازیابی می ‌کند. نوار لاستیکی نمونه ای از مواد الاستیک است که انرژی را ذخیره کرده و از آن برای بازیابی فشار استفاده می کند. عسل ماده ای کاملاً چسبناک است که با حذف نیرویی که باعث تغییر شکل آن می شود، نمی تواند شکل خود را بازیابی کند. یک ماده کاملاً الاستیک را نمی توان به بافت نرم تزریق کرد زیرا بسیار سخت است و یک ماده کاملاً ویسکوز قادر به بازگرداندن حجم بافت نرم به دلیل روان بودن بیش از حد نیست. تعادل بین این دو ویژگی در فیلر هیالورونیک اسید ویژگی های رئولوژیکی آن را تعیین کرده و آن را برای کاربردهای خاص ایده آل می کند.

برای آشنایی بیشتر با فیلر های تزریقی، به کتاب (راهنمای مصور تزریق فیلر) انتشارات آبادیس طب مراجعه فرمائید.

تصویر ۳

قبل از تزریق فیلر به بافت هدف، مهم است که تغییر شکل برشی و نیروهای فشاری/کششی را به‌عنوان عواملی در نظر بگیرید که می‌توانند از طریق یک فعل و انفعال پیچیده بر یکدیگر در داخل بافت تأثیر بگذارند. تغییر شکل برشی زمانی اتفاق می ‌افتد که نیرویی در امتداد سطح بدون بردار عمودی اعمال شود که منجر به برش یا پیچش جانبی روی سطح می ‌شود، در حالی که فشار/کشش زمانی رخ می‌دهد که نیرویی به صورت عمودی اعمال شود.

تصویر ۴

پس فیلرهای هیالورونیک اسید خاصیت ویسکوالاستیسیتی دارند، به این معنی که در هنگام اعمال نیرو، هم واکنش ویسکوزیتی (تغییر شکل برگشت ناپذیر) و هم واکنش الاستیسیتی (تغییر شکل برگشت پذیر) را نشان می دهند. چهار پارامتر رئولوژیکی برای توصیف خواص ویسکوالاستیک استفاده می شود: G^* (خواص ویسکوالاستیک کلی)، G^’ (خواص الاستیک)، G^’’ (خواص ویسکوز) و tan δ یا شاخص دلتا(نسبت بین خواص ویسکوزیتی و الاستیک).

G^’ ضریب الاستیک است و نشان دهنده توانایی یک ماده برای بازیابی شکل خود پس از تغییر شکل برشی است. یعنی اگر فیلر خاصیت ارتجاعی بالایی داشته باشد، می تواند پس از اعمال نیروی برشی و سپس برداشتن آن نیرو، شکل خود را به طور کامل بازیابی کند. اساساً فیلرهای هیالورونیک اسید با G^’ بالاتر محکم ‌تر هستند و پاسخ ارتجاعی ‌تری به تغییر شکل برشی دارند، در حالی که محصولات G^’ کمتر، نرم‌تر و الاستیسیتی کمتری دارند. به طور کلی، G^’ برای پیش ‌بینی و توصیف ظرفیت لیفت در فیلرها استفاده می‌ شود، البته که ظرفیت لیفت تنها با G^’ ارتباط نداشته باشد، بلکه با پارامتر های دیگری نیز مرتبط میباشد. بنابراین G^’ به یک پارامتری تبدیل شده است که برای توصیف استحکام و قابلیت حجمدهی محصولات استفاده می شود.
G^’’ ضریب ویسکوز است و منعکس کننده ناتوانی ژل در بازیابی شکل اصلی خود پس از حذف نیروی برشی است. از نظر بالینی، G^’’ با قابلیت تزریق مرتبط است. همه فیلرهای هیالورونیک اسید دارای G’ > G^’’ هستند، به این معنی که ساختاری ژل مانند دارند و مواد جامد ویسکوالاستیک هستند.
شاخص دلتا یا tan δ . از آنجایی که فیلرهای هیالورونیک اسید دارای G’ > G^’’هستند، نسبت همیشه کمتر از یک است. این به این معنی است که به طور کلی، فیلرهای هیالورونیک اسید عمدتاً الاستیک هستند و هرچه δ کمتر باشد، جامدتر یا ژله ‌ای مانند است. این پارامتر، به نسبت معکوس، خاصیت ارتجاعی فیلرهای هیالورونیک اسید را نشان می‌ دهد و نشان‌دهنده خوبی است برای اینکه آیا فیلر ممکن است به صورت سطحی ‌تر (به عنوان مثال، tan δ بیشتر) یا عمیق ‌تر (به‌عنوان مثال، tan δ کمتر) تزریق شود.
Cohesivity به عنوان نیروهای چسبندگی و به هم پیوستگی داخلی در بین واحدهای کراس لینک شده هیالورونیک اسید در یک ژل هیالورونیک اسید توصیف می شود. انسجام به عنوان نیرویی بین ذرات در همان ماده توصیف می شود که آن ها را در کنار هم نگه می دارد. در مورد فیلرها، بیانی از نیروهای چسبندگی داخلی است که واحدهای هیالورونیک اسید متصل به یکدیگر را که ژل هیالورونیک اسید را تشکیل می ‌دهند، کنار هم نگه می ‌دارند. ماده ای با چسبندگی کم دارای ذراتی است که به راحتی جدا می شوند، در حالی که در موادی با چسبندگی بالا، جدا شدن بسیار دشوارتر است. Cohesivity هیالورونیک اسید را می توان با مقاومت پس از انجام فشار یا کشش عمودی اندازه گیری کرد. این مورد بستگی به غلظت هیالورونیک اسید و برخی مراحل خاص در فرآیند کراس لینک دارد، اما به درجه کراس لینک ارتباطی ندارد. یک ژل با Cohesivity بالا، بلافاصله پس از تزریق، ظرفیت شکل دهی بالاتری دارد، اما ژل های با Cohesivity کمتر، انعطاف پذیرتر هستند و لیفت خوبی ایجاد می کنند.

تصویر ۵

تصویر ۶

جدول ۱

مثال هایی از کاربردهای رئولوژی برای تزریق فیلر در صورت

پیشانی

تزریق فیلر در پیشانی دو هدف دارد: حجم دهنده و تثبیت چین و چروک های ریز. برای حجم دادن به فیلری با G^’نسبتاً بالا نیاز است زیرا فیلر باید بافت نرم پیشانی را لیفت کرده و میزان تغییر شکل باید کمتر باشد. در مقابل، چین و چروک های ظریف نیاز به کنترل دقیق با استفاده از فیلرهای fine دارند. به منظور بهبود چین و چروک های عرضی پیشانی، در اکثر بیماران قبل از تزریق فیلر، تزریق توکسین بوتولینوم انجام می شود و باید فیلری با G^’ پایین و Cohesivity کمتر باشد تا به راحتی در زیر سطح پوست پخش شود.

بینی و چانه

برای برآمدگی بینی و چانه باید بر نیروهای فشاری و برشی بالا در این نواحی غلبه کرد. از آنجایی که نتیجه تقویت حجم باید تا زمانی که ممکن است حفظ شود، فیلر باید دارای Cohesivity بالا و G^’ بالا باشد.

چین نازولبیال

برای بهبود چین نازولبیال دو جنبه باید در نظر گرفته شود: برای پر کردن بخش عمقی به یک فیلر با G^’ متوسط تا زیاد برای حجم دادن به ناحیه مورد نیاز است و از طرفی بهبود چین و چروک های سطحی نیز مهم است فیلر G^’ متوسط و Cohesivity متوسط داشته باشد.